En el mundo de la EPOC, no se había logrado reducir la mortalidad con base en medicamentos a pesar de varios estudios grandes diseñados con tal fin. Tres grandes estudios que habían buscado impactar la mortalidad, ellos son UPLIFT, TORCH y SUMMIT, este año fueron liberados los resultados del estudio IMPACT que tiene la misma intención. Las primeras evidencias de reducción de mortalidad en pacientes con EPOC fueron derivadas del uso de Oxígeno.

Veamos la evolución de estos estudios:

TORCH, publicado en el año 2007 en la revista New England Journal of Medicine, partía de la base que los beta-agonistas de acción prolongada y los corticosteroides inhalados se utilizaban para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero se desconocí su efecto sobre la supervivencia. Efectuaron un ensayo aleatorizado, doble ciego que comparó salmeterol a una dosis de 50 μg más propionato de fluticasona a una dosis de 500 μg dos veces al día (régimen de combinación), administrado con un solo inhalador, contra placebo, salmeterol solo o propionato de fluticasona solo durante un período de 3 años. De los 6112 pacientes evaluados, 875 murieron dentro de los 3 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las tasas de mortalidad por todas las causas fueron del 12,6% en el grupo de terapia combinada, del 15,2% en el grupo de placebo, del 13,5% en el grupo de salmeterol y del 16,0% en el grupo de fluticasona. La razón de riesgo de muerte en el grupo de terapia combinada, en comparación con el grupo de placebo, fue de 0,825 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,681 a 1,002; P = 0,052, correspondiente a una reducción del riesgo de muerte del 17,5%.

No hubo diferencia en la incidencia de efectos secundarios oculares o óseos. La probabilidad de tener neumonía notificada como un evento adverso fue mayor entre los pacientes que recibieron medicamentos que contienen propionato de Fluticasona (19,6% en el grupo de terapia combinada y 18,3% en el grupo de Fluticasona) que en el grupo de placebo (12,3%, P <0,001 para las comparaciones entre estos tratamientos y el placebo). La reducción de la muerte por todas las causas entre los pacientes con EPOC en el grupo de terapia combinada no alcanzó el nivel predeterminado de significación estadística. Hubo beneficios significativos en todos los demás resultados entre estos pacientes. Finalmente, el estudio se quedó con la frustración de estar muy cerca de la demostración de bajar mortalidad, pero no lo logró.

UPLIFT, es un estudio publicado en el año 2008 en la misma revista que TORCH, fundamentó la búsqueda de reducción de mortalidad en que estudios previos mostraron que el Tiotropio mejoraba múltiples aspectos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y por tanto entraron a examinar los efectos a largo plazo de la terapia con Tiotropio. Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, comparando durante 4 años de terapia Tiotropio contra placebo en pacientes con EPOC a los que se les permitió usar todos los medicamentos respiratorios excepto anticolinérgicos inhalados. Los pacientes tenían al menos 40 años, con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) del 70% o menos después de la broncodilatación y una relación entre el FEV1 y la capacidad vital forzada (FVC) del 70% o menos. Los puntos finales de evaluación fueron la tasa de disminución del FEV1 medio antes y después de la broncodilatación a partir del día 30. Los puntos finales secundarios incluyeron medidas de FVC, cambios en la respuesta en el cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ), exacerbaciones de la EPOC y la mortalidad (razón de este escrito) De un total de 5993 pacientes (edad media, 65 ± 8 años) con un VEF1 medio de 1,32 ± 0,44 litros después de la broncodilatación (48% del valor previsto), asignaron aleatoriamente 2987 al grupo de Tiotropio y 3006 al grupo de placebo. Las mejoras medias absolutas en el VEF1 en el grupo de Tiotropio se mantuvieron durante todo el ensayo (de 87 a 103 ml antes de la broncodilatación y de 47 a 65 ml después de la broncodilatación), en comparación con el grupo de placebo (P <0,001). La puntuación total absoluta media en el SGRQ mejoró (más baja) en el grupo de Tiotropio, en comparación con el grupo de placebo, en cada punto de tiempo durante el período de 4 años (rango de 2,3 a 3,3 unidades, P <0,001). A los 4 años y 30 días, el Tiotropio se asoció con una reducción de los riesgos de exacerbaciones, hospitalizaciones relacionadas e insuficiencia respiratoria. En pacientes con EPOC, la terapia con Tiotropio se asoció con mejoras en la función pulmonar, la calidad de vida y exacerbaciones durante un período de 4 años, pero no redujo significativamente la tasa de disminución del VEF1 y tampoco la mortalidad. Este fue el segundo estudio en fracasar en mejorar la supervivencia de los pacientes con EPOC.

SUMMIT, fue un estudio publicado en el año 2016, en la revista The Lancet, Partió de la premisa que los tratamientos para la limitación del flujo de aire pueden mejorar la supervivencia y los resultados respiratorios y cardiovasculares. El objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento inhalado con un tratamiento combinado de corticosteroide (Furoato de Fluticasona) y el agonista β de acción prolongada (Vilanterol), podrían mejorar la supervivencia en comparación con placebo en pacientes con EPOC moderada y riesgo cardiovascular elevado. En este ensayo controlado aleatorio doble ciego (SUMMIT) realizado en 1368 centros en 43 países, los pacientes elegibles tenían entre 40 y 80 años y tenían un volumen espiratorio forzado posbroncodilatador en 1 s (VEF1) entre el 50% y el 70% de el valor predicho, una relación entre el FEV 1 posbroncodilatador y la capacidad vital forzada (FVC) de 0.70 o menos, un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año y una puntuación de 2 o más en el Medical Research Council modificado escala de disnea. Los pacientes debían tener antecedentes o estar en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes inscritos fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1) a través de un servicio de asignación al azar centralizado en bloques permutados para recibir placebo inhalado, furoato de fluticasona (100 μg), vilanterol (25 μg) una vez al día o la combinación de furoato de fluticasona μg) y vilanterol (25 μg). El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas. Se incluyeron 16485 pacientes en la población de eficacia por intención de tratar; 4111 en el grupo de placebo, 4135 en el grupo de Furoato de Fluticasona, 4118 en el grupo de Vilanterol y 4121 en el grupo de combinación. En pacientes con EPOC moderada y riesgo cardiovascular elevado, el tratamiento con Furoato de Fluticasona y vilanterol no afectó la mortalidad ni los resultados cardiovasculares, redujo las exacerbaciones y fue bien tolerado. El Furoato de Fluticasona, solo o en combinación con Vilanterol, pareció reducir la disminución del VEF1.

El haber tenido pacientes con real riesgo cardiovascular, dado por eventos cardiovascular previo, pero en pacientes menores de 60 años y los mayores de 60 años solo requerían enfermedades que podían llevar a eventos cardiovasculares como hipertensión arterial y diabetes mellitus, genera una población heterogénea que pudo no haber permitido la respuesta en beneficio de mortalidad. Pero el estudio SUMMIT, también fracaso en mostrar beneficio en mortalidad.

El ensayo IMPACT, publicado este año, en la revista American Journal of Medicine, demostró una reducción significativa en el riesgo de mortalidad por todas las causas con el uso de Furoato de Fluticasona / Umeclidinio / Vilanterol (FF / UMEC / VI) versus UMEC / VI en pacientes con Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con riesgo de exacerbaciones futuras. Los pacientes fueron aleatorizados 2: 2: 1 a FF / UMEC / VI 100 / 62,5 / 25 μg, FF / VI 100/25 μg o UMEC / VI 62,5 / 25 μg después de un período previo a sus terapias para la EPOC. Se pre especificó el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas. La recopilación de datos adicionales sobre el estado vital y los análisis posteriores se realizaron post hoc.

Reportaron datos de estado vital para el 99.6% de la población por intención de tratar (n = 10.355), documentando 98 (2.36%) muertes en FF / UMEC / VI, 109 (2.64%) en FF / VI y 66 (3,19%) en UMEC / VI. La adjudicación independiente confirmó tasas más bajas de muerte cardiovascular y respiratoria y muerte asociada con la EPOC del paciente.

Los puntos no aclarados en IMPACT o que pueden servir para futuras investigaciones, es el impacto de las comorbilidades sobre la EPOC (dado que el paciente no es una sola entidad). Este estudio enseña que en el futuro la selección de pacientes debe ser muy cuidadosa en cuanto a no mezclar muchos tipos de pacientes si queremos tener respuestas a preguntas precisas, pero ello reduce la generalización de resultados. Es necesario analizar que los pacientes exacerbadores que tenían terapia triple y que fueron reducidos a terapia combinada o doble, tenían mayor mortalidad y por tanto antes de retirar los esteroides en exacerbadores se debe pensar con si aplica o no una indicación. La causa mayor de reducción de mortalidad se relaciona con eventos cardiovasculares (IAM o arritmias) y no respiratoria. La cohorte de Londres (Wedzicha) había demostrado en artículo de Chest que tener exacerbaciones aumenta el riesgo de infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular.

Finalmente, llegó el estudio que permitió demostrar que los medicamentos inhalados pueden reducir la mortalidad en EPOC. Esto genera un cambio enorme en el abordaje de los pacientes con EPOC. Es importante que el grupo médico que tiene estos pacientes a cargo haga conciencia del valor de un tratamiento farmacológico adecuado y que los pacientes en general no se tratan con medicamentos inhalados de corta acción.