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Trasplante Pulmonar

¿La Mortalidad por EPOC se logra reducir con inhaladores?

En el mundo de la EPOC, no se había logrado reducir la mortalidad con base en medicamentos a pesar de varios estudios grandes diseñados con tal fin. Tres grandes estudios que habían buscado impactar la mortalidad, ellos son UPLIFT, TORCH y SUMMIT, este año fueron liberados los resultados del estudio IMPACT que tiene la misma intención. Las primeras evidencias de reducción de mortalidad en pacientes con EPOC fueron derivadas del uso de Oxígeno.

Veamos la evolución de estos estudios:

TORCH, publicado en el año 2007 en la revista New England Journal of Medicine, partía de la base que los beta-agonistas de acción prolongada y los corticosteroides inhalados se utilizaban para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero se desconocí su efecto sobre la supervivencia. Efectuaron un ensayo aleatorizado, doble ciego que comparó salmeterol a una dosis de 50 μg más propionato de fluticasona a una dosis de 500 μg dos veces al día (régimen de combinación), administrado con un solo inhalador, contra placebo, salmeterol solo o propionato de fluticasona solo durante un período de 3 años. De los 6112 pacientes evaluados, 875 murieron dentro de los 3 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las tasas de mortalidad por todas las causas fueron del 12,6% en el grupo de terapia combinada, del 15,2% en el grupo de placebo, del 13,5% en el grupo de salmeterol y del 16,0% en el grupo de fluticasona. La razón de riesgo de muerte en el grupo de terapia combinada, en comparación con el grupo de placebo, fue de 0,825 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,681 a 1,002; P = 0,052, correspondiente a una reducción del riesgo de muerte del 17,5%.

No hubo diferencia en la incidencia de efectos secundarios oculares o óseos. La probabilidad de tener neumonía notificada como un evento adverso fue mayor entre los pacientes que recibieron medicamentos que contienen propionato de Fluticasona (19,6% en el grupo de terapia combinada y 18,3% en el grupo de Fluticasona) que en el grupo de placebo (12,3%, P <0,001 para las comparaciones entre estos tratamientos y el placebo). La reducción de la muerte por todas las causas entre los pacientes con EPOC en el grupo de terapia combinada no alcanzó el nivel predeterminado de significación estadística. Hubo beneficios significativos en todos los demás resultados entre estos pacientes. Finalmente, el estudio se quedó con la frustración de estar muy cerca de la demostración de bajar mortalidad, pero no lo logró.

UPLIFT, es un estudio publicado en el año 2008 en la misma revista que TORCH, fundamentó la búsqueda de reducción de mortalidad en que estudios previos mostraron que el Tiotropio mejoraba múltiples aspectos en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y por tanto entraron a examinar los efectos a largo plazo de la terapia con Tiotropio. Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, comparando durante 4 años de terapia Tiotropio contra placebo en pacientes con EPOC a los que se les permitió usar todos los medicamentos respiratorios excepto anticolinérgicos inhalados. Los pacientes tenían al menos 40 años, con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) del 70% o menos después de la broncodilatación y una relación entre el FEV1 y la capacidad vital forzada (FVC) del 70% o menos. Los puntos finales de evaluación fueron la tasa de disminución del FEV1 medio antes y después de la broncodilatación a partir del día 30. Los puntos finales secundarios incluyeron medidas de FVC, cambios en la respuesta en el cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ), exacerbaciones de la EPOC y la mortalidad (razón de este escrito) De un total de 5993 pacientes (edad media, 65 ± 8 años) con un VEF1 medio de 1,32 ± 0,44 litros después de la broncodilatación (48% del valor previsto), asignaron aleatoriamente 2987 al grupo de Tiotropio y 3006 al grupo de placebo. Las mejoras medias absolutas en el VEF1 en el grupo de Tiotropio se mantuvieron durante todo el ensayo (de 87 a 103 ml antes de la broncodilatación y de 47 a 65 ml después de la broncodilatación), en comparación con el grupo de placebo (P <0,001). La puntuación total absoluta media en el SGRQ mejoró (más baja) en el grupo de Tiotropio, en comparación con el grupo de placebo, en cada punto de tiempo durante el período de 4 años (rango de 2,3 a 3,3 unidades, P <0,001). A los 4 años y 30 días, el Tiotropio se asoció con una reducción de los riesgos de exacerbaciones, hospitalizaciones relacionadas e insuficiencia respiratoria. En pacientes con EPOC, la terapia con Tiotropio se asoció con mejoras en la función pulmonar, la calidad de vida y exacerbaciones durante un período de 4 años, pero no redujo significativamente la tasa de disminución del VEF1 y tampoco la mortalidad. Este fue el segundo estudio en fracasar en mejorar la supervivencia de los pacientes con EPOC.

SUMMIT, fue un estudio publicado en el año 2016, en la revista The Lancet, Partió de la premisa que los tratamientos para la limitación del flujo de aire pueden mejorar la supervivencia y los resultados respiratorios y cardiovasculares. El objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento inhalado con un tratamiento combinado de corticosteroide (Furoato de Fluticasona) y el agonista β de acción prolongada (Vilanterol), podrían mejorar la supervivencia en comparación con placebo en pacientes con EPOC moderada y riesgo cardiovascular elevado. En este ensayo controlado aleatorio doble ciego (SUMMIT) realizado en 1368 centros en 43 países, los pacientes elegibles tenían entre 40 y 80 años y tenían un volumen espiratorio forzado posbroncodilatador en 1 s (VEF1) entre el 50% y el 70% de el valor predicho, una relación entre el FEV 1 posbroncodilatador y la capacidad vital forzada (FVC) de 0.70 o menos, un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año y una puntuación de 2 o más en el Medical Research Council modificado escala de disnea. Los pacientes debían tener antecedentes o estar en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes inscritos fueron asignados al azar (1: 1: 1: 1) a través de un servicio de asignación al azar centralizado en bloques permutados para recibir placebo inhalado, furoato de fluticasona (100 μg), vilanterol (25 μg) una vez al día o la combinación de furoato de fluticasona μg) y vilanterol (25 μg). El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas. Se incluyeron 16485 pacientes en la población de eficacia por intención de tratar; 4111 en el grupo de placebo, 4135 en el grupo de Furoato de Fluticasona, 4118 en el grupo de Vilanterol y 4121 en el grupo de combinación. En pacientes con EPOC moderada y riesgo cardiovascular elevado, el tratamiento con Furoato de Fluticasona y vilanterol no afectó la mortalidad ni los resultados cardiovasculares, redujo las exacerbaciones y fue bien tolerado. El Furoato de Fluticasona, solo o en combinación con Vilanterol, pareció reducir la disminución del VEF1.

El haber tenido pacientes con real riesgo cardiovascular, dado por eventos cardiovascular previo, pero en pacientes menores de 60 años y los mayores de 60 años solo requerían enfermedades que podían llevar a eventos cardiovasculares como hipertensión arterial y diabetes mellitus, genera una población heterogénea que pudo no haber permitido la respuesta en beneficio de mortalidad. Pero el estudio SUMMIT, también fracaso en mostrar beneficio en mortalidad.

El ensayo IMPACT, publicado este año, en la revista American Journal of Medicine, demostró una reducción significativa en el riesgo de mortalidad por todas las causas con el uso de Furoato de Fluticasona / Umeclidinio / Vilanterol (FF / UMEC / VI) versus UMEC / VI en pacientes con Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con riesgo de exacerbaciones futuras. Los pacientes fueron aleatorizados 2: 2: 1 a FF / UMEC / VI 100 / 62,5 / 25 μg, FF / VI 100/25 μg o UMEC / VI 62,5 / 25 μg después de un período previo a sus terapias para la EPOC. Se pre especificó el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas. La recopilación de datos adicionales sobre el estado vital y los análisis posteriores se realizaron post hoc.

Reportaron datos de estado vital para el 99.6% de la población por intención de tratar (n = 10.355), documentando 98 (2.36%) muertes en FF / UMEC / VI, 109 (2.64%) en FF / VI y 66 (3,19%) en UMEC / VI. La adjudicación independiente confirmó tasas más bajas de muerte cardiovascular y respiratoria y muerte asociada con la EPOC del paciente.

Los puntos no aclarados en IMPACT o que pueden servir para futuras investigaciones, es el impacto de las comorbilidades sobre la EPOC (dado que el paciente no es una sola entidad). Este estudio enseña que en el futuro la selección de pacientes debe ser muy cuidadosa en cuanto a no mezclar muchos tipos de pacientes si queremos tener respuestas a preguntas precisas, pero ello reduce la generalización de resultados. Es necesario analizar que los pacientes exacerbadores que tenían terapia triple y que fueron reducidos a terapia combinada o doble, tenían mayor mortalidad y por tanto antes de retirar los esteroides en exacerbadores se debe pensar con si aplica o no una indicación. La causa mayor de reducción de mortalidad se relaciona con eventos cardiovasculares (IAM o arritmias) y no respiratoria. La cohorte de Londres (Wedzicha) había demostrado en artículo de Chest que tener exacerbaciones aumenta el riesgo de infarto de miocardio y enfermedad cerebrovascular.

Finalmente, llegó el estudio que permitió demostrar que los medicamentos inhalados pueden reducir la mortalidad en EPOC. Esto genera un cambio enorme en el abordaje de los pacientes con EPOC. Es importante que el grupo médico que tiene estos pacientes a cargo haga conciencia del valor de un tratamiento farmacológico adecuado y que los pacientes en general no se tratan con medicamentos inhalados de corta acción.

EPOC: diagnóstico radiológico y espirométrico

Los pacientes con EPOC presentan síntomas compatibles con la enfermedad durante varios años, pero es frecuente que sean ignorados o subestimados por los médicos que los atienden. El subdiagnóstico de EPOC llega a valores impensables, superiores al 80% en algunos escenarios. Para evitar que esto suceda, es necesario mantener alta sospecha de la enfermedad, lo que para un médico debe significar, que ante la presencia de disnea, tos o aumento de la expectoración se deben solicitar los exámenes necesarios.

Pero. ¿Qué son los exámenes necesarios? – Usualmente una espirometría o curva flujo volumen y una radiografía de tórax. La radiografía de tórax no es estrictamente necesaria para el diagnóstico, pero es frecuente que los pacientes con EPOC, tienen antecedentes de tabaquismo o exposición laboral a polvos inorgánicos, lo cual puede aumentar el riesgo de otras patologías, como cáncer pulmonar o silicosis, entre otras. Por su parte, la espirometría es imprescindible, dado que la definición de EPOC incluye la alteración de la relación entre el VEF1/CVF por debajo de 0.7 (Volumen espiratorio forzado en el primer segundo de espiración y la capacidad vital forzada, que corresponde a la expulsión de modo rápido, de todo el aire que el paciente tiene en el pulmón luego de inspirar profundamente).

Posterior a tener la información de la relación entre el VEF1/CVF y que esta sea menor a 0.7, es necesario mirar el valor porcentual del VEF1, este dato permite clasificar la severidad de la enfermedad con el parámetro funcional. Con esta información de la curva flujo volumen, el cuadro clínico y el componente exposicional, se hace el diagnóstico de EPOC. Por tanto si la espirometría es la piedra angular del diagnóstico de la EPOC, se necesita solicitarla siempre para poder llegar al diagnóstico de la EPOC. Los otros exámenes constituyen soporte al diagnóstico, pero pueden ser omitidos.

Existen otros estudios de la fisiología pulmonar, que aportan información para comprender el cuadro clínico de los pacientes: capacidad de difusión de monóxido de carbono, volúmenes pulmonares, gases arteriales y caminata de seis minutos. En los siguientes párrafos describiré sus usos más importantes.

La capacidad de difusión de monóxido de carbono, logra discriminar aquellos casos en los que existe duda entre asma y EPOC, cuando sus valores están disminuidos orienta a que el paciente tiene destrucción del pulmón y por consiguiente se trata de EPOC y si el resultado es normal orienta al diagnóstico de asma.

Los volúmenes pulmonares son de mucha ayuda para poder comprender el aire atrapado que el paciente tiene dentro de sus pulmones y el tamaño pulmonar. Existe una relación esperada entre la cantidad de aire que no sale de los pulmones de los pacientes luego de una espiración forzada y la severidad de la sintomatología. Este examen también sirve para establecer si los pacientes pueden ser intervenidos o no, con tecnologías intervencionistas, como las válvulas pulmonares o los «coils», que logran reducir el tamaño pulmonar. Estos recursos, son dispositivos que se ubican en el bronquio de los pacientes y en el primer caso permite que salga el aire, pero no entra y en el segundo caso tracciona los pulmones para reducir su tamaño.

Ciencia y Médicos han tenido que retractarse sobre la COVID 19

La COVID 19 ha traido una cantidad importante de conceptos erroneos, unos precipitados, otros completamente falsos, producto de la especulación.

      

Ello ha obligado a que nos encontremos con más frecuencia de lo usual, con el retiro de documentos de las revistas científicas y de las páginas web. En este blog, citaré algunos ejemplos, para que los lectores puedan comprender la dimensión de lo que está sucediendo, por el afán de publicar de modo inmediato, antes que otro colega publique conceptos similares.

Una revista tardó tres días en aceptar un artículo COVID-19 y fueron necesarios dos meses para retractarlo. El artículo, “El SARS-CoV-2 infecta a los linfocitos T a través de su fusión de membranas mediada por proteínas en punta”, apareció a principios de abril en la revista Cellular & Molecular Immunology. La mayoría de los autores tienen su sede en China, y uno de ellos es la excepción, Shibo Jiang, un destacado virólogo con afiliación conjunta en el New York Blood Center. Justificado por las limitaciones de la pandemia no usaron células T humanas, se analizaron células en un esquema similar al que se presenta con retrovirus en VIH. Estas células no tienen receptores ECA y por tanto era improbable que se infectaran con SARS CoV2 los linfocitos y tampoco habría deteriorado el sistema inmune como afirmó la publicación.

Yang Yang publicó en MedRXiv (un repositorio de información médica, que luego pasa de modo definitivo a otras revistas médicas), sobre casos de vigilancia de COVID-19 identificados antes del 26 de enero de 2020. En febrero el número total de casos confirmados en China continental había llegado a 18 veces el número de su manuscrito. Si bien los métodos y las principales conclusiones de sus análisis originales seguían siendo correctos, decidieron retirar esta preimpresión y la reemplazarían por una versión más actualizada y con un número mayor de pacientes.

Al iniciar marzo fue publicado: “An epidemiological investigation of 2019 novel coronavirus diseases through aerosol-borne transmission by public transport,” en la revista Practical Preventive Medicine y luego retirado a mediados de abril.  Manifestaban que el brote de COVID-19 se transmitió por transporte público, lo que resultó en 11 casos confirmados, incluido un caso asintomático. La distancia de transmisión más lejana de COVID-19 en el autobús hermético con aire acondicionado alcanzó los 4,5 metros. Este virus podría flotar en el aire durante al menos 30 minutos y causar una infección. Los investigadores concluyeron: la COVID-19 tiene una fuerte transmisibilidad y puede transmitirse por aerosol en un ambiente cerrado. Para prevenir infecciones, la protección personal debe hacerse bien al tomar transportes públicos, y debe garantizarse la ventilación y el volumen de aire fresco en los transportes públicos, y la limpieza. y la desinfección en el carro debe hacerse bien. Todas estas afirmaciones trajeron pánico y debían tener unas bases más sólidas en cuanto a investigación y características de contagio. Por consiguiente, fue retirado el artículo al tener algunos componentes especulativos.

Las publicaciones más famosas sobre retiros de la literatura son las de hidroxicloroquina. En mayo de 2020 fue retirado el artículo y los autores solicitan no citarlo en otras revistas médicas. “Hydroxychloroquine plus azithromycin: a potential interest in reducing in-hospital morbidity due to COVID-19 pneumonia (HI-ZY-COVID)?” Debido a la controversia sobre la hidroxicloroquina y la naturaleza retrospectiva de su estudio, tenían la intención de revisar el manuscrito después de la revisión por pares científicos y no se ha conocido más información al respecto luego de su retiro.   Igualmente el artículo “Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis,” publicado en The Lancet en May 22, fue retirado el 4 de junio. Tres de los autores se han retractado del estudio. No pudieron completar una auditoría independiente de los datos que sustentan su análisis. Llegaron a la conclusión de que «ya no pueden dar fe de la veracidad de las fuentes de datos primarias». The Lancet manifestó que se toma muy en serio las cuestiones de integridad científica y hay muchas preguntas pendientes sobre Surgisphere (la compañía farmacéutica que patrocinó la investigación) y los datos que supuestamente se incluyeron en este estudio. Siguiendo las directrices del Comité de Ética de Publicaciones (COPE) y el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE), se necesitarían revisiones institucionales de las colaboraciones de investigación de Surgisphere.

Como si lo anterior fuera poco lo mismo sucedió con “Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19,” publicado en  New England Journal of Medicine en Mayo primero y retirado el 4 de junio. Debido a que no todos los autores tuvieron acceso a los datos sin procesar y los datos sin procesar no se pudieron poner a disposición de un auditor externo, no podían validar las fuentes de datos primarias del artículo, “Enfermedad cardiovascular, farmacoterapia y mortalidad en Covid-19 ”. Por lo tanto, solicitaron que se retirara el artículo. Y pidieron disculpas a los editores y lectores de la revista por las dificultades causadas.

Otro de los lamentables sucesos ocurrió con “Effectiveness of Surgical and Cotton Masks in Blocking SARS–CoV-2: A Controlled Comparison in 4 Patients,” publicado el 6 de abril en the Annals of Internal Medicine y retirado el primero de junio, allí se concluyó que tanto las mascaras quirúrgicas como las de algodón parecían inefectivas en prevenir la diseminación del SARS–CoV-2 derivado de la tos de los pacientes con COVID-19 al medio ambiente  y a la máscara misma. De este estudio se concluyó que todo era erróneo o engañoso, el resultado principal de este estudio es que se encontraron concentraciones más altas de SARS-CoV-2 en el exterior de las mascarillas que se tosieron en comparación con el interior. El hecho de que se haya determinado que el virus está presente en el exterior de la máscara no es sorprendente. Las mascarillas quirúrgicas y de algodón son tejidos que simplemente absorben cualquier gota con la que entren en contacto. Las concentraciones más altas que se encuentran en el exterior de las máscaras pueden deberse a que se frotaron primero el exterior de las máscaras (lo que puede eliminar parte del virus) en lugar del interior. Los resultados deben compararse con frotar primero el interior y luego el exterior. Por este y otros detalles, el estudio no aportaba al conocimiento médico y fue retirado.

Como último ejemplo el estudio sobre “Ivermectin in COVID-19 Related Critical Illness,” presentado en abril en la revista SSRN fue retirado en mayo, dado que la empresa Surgisphere siembra confusión sobre otro fármaco COVID-19 no probado y que no hay suficientes bases para su utilización en la práctica clínica.

Estos casos muestran la realidad que vivimos en cuanto a la COVID-19 y nos debe impulsar a la responsabilidad en la información que brindemos a lectores, médicos y pacientes y anteponer la verdad y la evidencia a todos los deseos personales para mostrar que un medicamento funciona o no lo hace.

Lecturas Recomendadas

  1. Patterns of COVID-19 Mortality and Vitamin D: An Indonesian Study, published on SSRN on April 30, 2020. Retraction date unknown. (Hat tip to HealthNerd)
  2. https://retractionwatch.com/retracted-coronavirus-covid-19-papers/
  3. https://theconversation.com/la-covid-19-revoluciona-el-sistema-de-publicacion-cientifica-143289
  4. https://www.xataka.com/investigacion/mas-de-cien-articulos-cientificos-retirados-por-fraude-son-una-llamada-de-atencion-o-cambiamos-el-sistema-o-tendremos-problemas (documento antiguo pero sirve como antecedente).
  5. https://theconversation.com/controversias-en-la-investigacion-del-coronavirus-muestran-que-la-ciencia-esta-funcionando-como-deberia-143391

COVID-19: Sus inicios, los murciélagos y el cambio en la práctica médica.


Escucha este podcast para que sepas lo mucho se ha hablado sobre la COVID-19, tinta y caracteres digitales en exceso, pero hay temas que se han ido diluyendo con el paso de los días. Sin embargo, no se debe olvidar el inicio de la pandemia y la relación con los murciélagos. Un recorrido por las manifestaciones clínicas, su presentación agresiva y la llegada a cuidado intensivo. La situación actual de los medicamentos disponibles y al final lo más importante, la razón por la que se ha modificado la práctica médica. 

¿Qué es infodemia, infoxicación y la infodemiología en COVID-19?

La infodemiología es la evaluación, con el objetivo de mejorar la salud de la comunidad, de la información relacionada con la salud que los usuarios de Internet suben a la red. Término fue acuñado por el investigador Canadiense Gunther Eysenbach.

Eysenbach utilizó inicialmente el término en el contexto de medir y pronosticar la calidad de la información en Internet sobre salud, es decir, medir la información por el «lado de la oferta». Medir la información por el lado de la demanda es lo que usualmente se hacia, por medio de un buscador (usualmente google), saber que términos están buscando las personas usando «keywords». Posteriormente diseñó la forma de buscar en diversas bases de datos todo lo que se busca y ofrece y así podía analizar si las políticas de salud pública eran correctas y estaban en la dirección adecuada.

A partir de «infodemiología» y «epidemia» ha surgido el término infodemia para describir la proliferación en Internet de noticias sobre salud totalmente falsas o parcialmente incorrectas. Las grandes redes sociales han apoyado o han buscado apoyar a la OMS para reducir la información falsa sobre la COVID-19. Pero el resultado es insatisfactorio y peor aun se encuentra información diseminada por médicos que estimulan el uso de cocteles de fármacos para prevenir o tratar el coronavirus, sin ningún fundamento en la evidencia médica. En su reporte número 86 de la situación actual, la Organización Mundial de la Salud define la palabra infodemia como un exceso de información, algunas veces precisa y otras no, que hace muy difícil a las personas encontrar fuentes de información confiables y guías adecuadas cuando las necesita.

Vivir en un caos informativo es la tónica general diaria de muchas personas. Personas que viven desinformadas por noticias e informaciones que les llegan a través de otras personas, medios de comunicación y redes sociales. Pero debemos estar alerta, y es que se ha pasado de la toxicidad de la infoxicación (definida como Gran cantidad de información que resulta muy difícil de procesar por su volumen), y que puede tener un carácter individual, a una epidemia informativa colectiva, eso es lo que denominamos la infodemia. Recientemente, el Dr. Tedros Adhanom (director general de la OMS) señaló con motivo del coronavirus que «la gente debe tener acceso a información precisa para protegerse a sí misma y a los demás» y «La desinformación sobre el coronavirus podría ser lo más contagioso del mismo».

El mundo ha recibido de modo súbito un golpe muy fuerte al ánimo, a las finanzas y a la salud. Ese impacto no esperado se denomina, la pandemia de COVID-19. Se ha extendido por el mundo entero y ha copado las noticias de periódicos, radio y televisión. De la misma forma como se ha diseminado en todo el globo terráqueo, se han difundido los conceptos equívocos y las informaciones falsas que afectan a cultos e a incautos.

Revisemos algunos de esos conceptos erróneos y las bases del error. Comencemos por el problema más frecuente: suponer que el número de casos en un país o ciudad, determinan la propagación de la COVID-19. Inicialmente no tienen ningún valor si no están ajustadas a la población total de cada sitio. No se puede comparar los casos que se encuentran en el amazonas colombiano, con el que se describe en una de las grandes capitales de América latina. Con frecuencia se escuchan datos en los noticieros donde explican el aumento en el número de casos, pero todo ello se debe correlacionar con el número de pruebas realizadas cada día. Pero cuando se escucha esa información de modo crudo el efecto que produce en la comunidad es de pánico. En la medida en que se efectúan más pruebas habrán más casos positivos. Pero no siempre el número creciente de casos se relaciona con la propagación de la pandemia. Por tanto un error frecuente es tomar decisiones con números absolutos. No debemos olvidar que es mejor hacer análisis fundamentados en tasas y relación con la población.

El otro aspecto a tener en cuenta en este mar de conceptos erróneos, es asumir que podemos guiarnos por el número de personas fallecidas y restarle valor a todos los demás indicadores. Uno de sus principales problemas es el retraso que existe entre la mortalidad y los resultados de las pruebas para COVID-19, o un importante número de defunciones sin haber podido demostrar la relación con el virus, o las personas que ocultan la enfermedad por el estigma social y fallecen sin soporte médico. En algunas ocasiones hay reportes notablemente aumentados y posteriormente descensos importantes, que no permiten hacer análisis adecuados. Por tanto una buena forma de abordar esta situación es analizando las medias que ofrece cada semana. Es importante entender que en poblaciones donde haya un número mayor de ancianos, se espera un número mayor de defunciones que no se relaciona con diseminación o agresividad de la infección y si con debilidad de la población expuesta. Los países que cuentan con mayor desarrollo de cuidado intensivo y mejores recursos usualmente lograr retrasos de la mortalidad y por consiguiente los datos de cada día pueden ser confusos en su interpretación.

Por la presión para lograr soluciones inmediatas, se esperan resultados instantáneos ante cada intervención que se hace. Pero tampoco se comprende con facilidad, que el aislamiento, las cuarentenas parciales, los toques de queda y demás medidas tiene ciclos que pueden tomar hasta un mes para ver la consistencia de las intervenciones. Eso significa que sin llegar a la parálisis, se debe tener en cuenta el tiempo que toma el impacto sanitario de las intervenciones. Este concepto aplica de modo similar al mayor riesgo de la población, como el que se presenta cuando por algún motivo aumenta el indeseable contacto social masivo (como eventos prohibidos como fiestas y compras en sitios de comercio sin control de cantidad de clientes).

Otro error frecuente es asumir que nuevos casos es igual a mayor diseminación de forma aritmética, pero ello no es cierto debido a que en la comunidad hay personas que pueden generar una gran diseminación de las infecciones y otros que lo pueden hacer en menor proporción. Esto sucede por dos razones, la primera es que tanta interacción social tiene el paciente infectado y si el grupo de infectados está unido aunque el número sea grande. Si una familia numerosa que vive en el mismo hogar está infectada, tendrán una transmisión menor que el mismo número de personas en diferentes sitios de una misma ciudad y en contacto con diferentes grupos etáreos y de vivienda diferente. Esto se traduce en que la misma incidencia de la enfermedad en un día determinado en ciudades diferentes, no se convierte en el mismo número de enfermos en los siguientes días. No se trata de un número frio, se trata de lo que cada individuo enfermo genera en la sociedad.

No todas las defunciones por COVID-19 constituyen el factor crítico de la enfermedad por si misma. Con respecto a esto hay variables que se deben contemplar, como son la capacidad instalada que se necesita para salvar pacientes críticos, el entrenamiento del personal de salud que atiende, las otras enfermedades que también aportan muertes y no son COVID-19, la capacidad para diagnosticar la diferentes enfermedades, el acceso a los servicios de salud, la incapacidad permanente que hoy se presenta y quita posibilidad de brindar un servicio de salud competente y de calidad. Ante esta realidad lo mejor es encontrar el número de defunciones que se aleja del promedio tradicional de muertes, de esa forma es posible tener una visión real del exceso de muertes que produce la pandemia en su región.

Asumir que moverse es igual a infectarse, es otro error arraigado en la sociedad. Si la movilidad se diera pero acompañada de distancia social, evitar tocar la superficies y además usar mascarillas de protección la movilidad se podría mantener la movilidad sin aumentar de modo importante el contagio. Pero cuando los números de contagio son elevados, las personas se atemorizan y disminuyen la movilidad generando gran impacto sobre la economía. Es un tema de disciplina social que podría ser la solución parcial en una entidad que nos acompañara por mucho tiempo. En colombia se ha bajado el contacto social más de un 60%, pero no se ha logrado control de la diseminación de la enfermedad, aunque los números serían dramáticos si el contacto se hubiese mantenido de forma usual.

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El error que impacta de modo dramático en la infodemia actual es hacer estrategias de aislamiento y de ingreso a las instituciones basado en síntomas. La naturaleza humana lleva a que para no ser discriminado se nieguen síntomas o minimicen los mismos, asumiendo que es un cuadro gripal usual, un resfriado, una alergia o irritación del medio ambiento y hasta un tema de tensión laboral. Pero esta estrategia no solo es insuficiente porque se oculten síntomas, lo es también por la transmisión que generan los asintomáticos o los presintomáticos. Aunque se asume que la capacidad de infectar a otros en menor en estos pacientes que en los que tienen grandes síntomas, igualmente son foco de multiplicación de casos. Por consiguiente la forma correcta de ubicar los casos y generar los aislamientos necesarios, se da por medio del diagnóstico preciso con PCR por medio de transcriptasa reversa.

En Latinoamérica ha habido un poco más de tiempo para conseguir respiradores, y se hace gran promoción de ello y parece que fuese la panacea a la pandemia. Pero pensar que toda la medición del sistema de salud está dada por tener camas con ventiladores, es una forma incompleta de tratar la situación. Con este abordaje nos quedamos cortos, muy cortos. Es usual que se tengan los equipos y no el recurso humano capacitado para ello. Esa situación ya se está viviendo en algunos hospitales colombianos en los que las incapacidades de los trabajadores y falta de recurso entrenado ha llevado a la parálisis de equipos de ventilación mecánica, que se encuentran disponibles. Los profesionales capaces de manejar con acierto un respirador son pocos, ante lo cual la forma integrada de mirar la medición del sistema es por medio de recurso humano preparado, oportunidad en la oferta de cama, procesos articulados para dar de alta pacientes recuperados y las infecciones del personal de salud. No sería lógico brindar servicios que permitan ofrecer buena atención a los pacientes, a costa de su personal laboral infectado por encima de los estándares tolerables, que debería ser cero infecciones por COVID-19 en ambiente laboral.

La infodemia es otra de las cosas que llegó para quedarse y genera una sensación en el grupo médico que la persona que más sabe es la que logró tener el artículo de modo más rápido. Es como si salvar vidas se relacionara con tener más información y este es otro grave error. Los pacientes no se tratan con el último artículo, se tratan con su mirada individual y personalizada.

Lecturas Recomendadas

  1. https://preventepidemics.org/covid19/resources/prevalence-calculator/
  2. https://www.economist.com/graphic-detail/2020/04/16/tracking-covid-19-excess-deaths-across-countries
  3. https://preventepidemics.org/covid19/science/insights/
  4. «La OMS pide a las tecnológicas combatir la ‘infodemia’ tras la crisis del coronavirus». El Economista (España). 18 de febrero de 2020. Consultado el 27 de febrero de 2020.
  5. https://www.julianmarquina.es/que-es-infodemia/
  6. https://es.wikipedia.org/wiki/Infodemiología
Previniendo la COVID-19

El camino a la vacuna contra la COVID-19

El mundo cambia, pero la esperanza de la vacuna abre puertas antes cerradas

No es un camino fácil. Se encuentra lleno de retos y dificultades, que lo vuelven un largo proceso. Este camino se desarrolla por etapas. Lo primero que se hace es analizar el comportamiento del germen para el que se va generar la vacuna. La duración de esta etapa es cerca de 3 años, en ese momento se hacen cultivos de células o de tejidos y las pruebas se ejecutan en animales, buscando determinar la seguridad de la vacuna y ademas su capacidad para estimular al organismo a generar una respuesta inmunológica. Es importante saber que luego de conocer el agente infeccioso, en el caso del SARS-CoV-2, se logró en enero en China. En ese instante, debe ser clara la forma como persiste el virus en la naturaleza, su forma de transmisión, los animales intermediarios en caso que existan, las vías de entrada para infectar los pacientes, cuales son las proteínas que usa para infectar, de que receptores se vale para entrar a la célula y que factores lo vuelven un patógeno agresivo.

La segunda etapa es la de estudios clínicos con humanos (usualmente 2 años), involucra un pequeño grupo de adultos, mayores de edad, pero menores de 80 años. En esta fase se hacen ensayos aleatorios y controlados, buscando estudiar la vacuna candidata en cuanto a su 1) seguridad, 2) capacidad inmunogénica, 3) dosis propuestas, 4) programa de vacunación y 5) método de aplicación. El objetivo es verificar si la vacuna funciona bien y si el material inyectado (antígenos) es capaz de inducir la respuesta inmune protectora y si no genera daño a los humanos y se tolera de forma correcta.

Para la tercera fase se realizan pruebas aleatorias para encontrar la efectividad (funcionar de la mejor manera, sin generar daño, en el tiempo esperado). Aquí se evalúa con miles de personas. Lo usual es hacer pruebas contra un placebo (sustancia parecida que no tiene ninguna acción biológica). En esta fase también se evalúa la seguridad de la vacuna, dado que algunos efectos secundarios podrían no aparecer en los grupos más pequeños de sujetos probados en las fases anteriores.

Pero el objetivo final es conocer si la vacuna realmente previene la enfermedad, si evita la infección con el germen estudiado, si conduce a la generación de anticuerpos u otro tipo de respuestas inmunológicas relacionadas con el patógeno, entender el perfil de seguridad en la población general por medio del testeo a muchas personas en rangos variados de edad.

Pero no todo termina luego de la fase de laboratorio, en la etapa de postcomercialización, se mantienen controles de calidad, para monitorear de modo permanente probables baches de seguridad no detectados previamente. Por ello el reporte de todos los eventos adversos, incluso los considerados pequeños son importantes. Todo el proceso de generación de las vacunas puede tomar hasta 10 años, esto nos confronta en relación con la urgencia actual en conseguir la vacuna contra la COVID-19 en el curso del primer año de su aparición. Es necesario recordar que la vacuna contra SARS y MERS nunca apareció (aunque la enfermedad se controló en menor tiempo). Hasta aquí el mensaje habla de la dificultad para producir una vacuna.

Como se desarrolla la inmunidad

El sistema adaptativo del cuerpo puede aprender a reconocer nuevos gérmenes invasores, como el SARS-CoV-2. Lo primero que hace el virus es unirse al receptor ECA2 que está en la superficie de las células humanas, por medio de su proteína de espiga (la que le genera el aspecto de corona). Al entrar a la célula, se facilita que el ARN del virus, produzca nuevos virus. Esto lo logra, produciendo una vesícula, que se fusiona con el virus y permite liberar más ARN. Este material genético, produce proteínas que se ensamblan y sirven de soporte a eso virus nuevos. Pero el organismo los detecta por medio de unas células denominadas presentadoras de antígenos (CPA) y van donde los linfocitos T ayudadores, quienes toman dos rutas de defensa. La primera es estimular a los linfocitos B, a producir anticuerpos contra el coronavirus y lo segundo activar los linfocitos T citotóxicos quienes destruyen el virus de modo directo. Estas células T y B tienen memoria de largo plazo y pueden durar patrullando durante años para generar inmunidad.

Todo esto es en condiciones ideales, pero cada organismo tiene respuestas diferentes ante los virus y por consiguiente en algunos casos el virus vence al organismo y en otros casos es al revés.

La carrera de la vacuna

Más de 90 vacunas están siendo desarrolladas contra la SARS-CoV-2 por varios equipos en compañías farmacéuticas y universidades alrededor del mundo. Están probando diferentes tecnologías, algunas de las cuales NO HAN sido usadas previamente para licenciar vacunas, lo cual significa propuestas innovadoras . Al menos 6 grupos han inyectado vacunas en voluntarios en ensayos de seguridad, otros ya han iniciado con animales.

Todas las vacunas tienen como objetivo exponer al cuerpo a un antígeno que no causará enfermedad, pero provocará una respuesta inmune que puede bloquear o matar el virus si una persona se infecta. Se están probando al menos ocho tipos contra el coronavirus, y se basan en diferentes virus transportadores o partes virales. Estas tipos son: 1.Virus (inactivo o debilitado)– utilizan una forma debilitada del germen que causa la enfermedad o utilizan una forma muerta del germen que causa la enfermedad; 2. Vector Viral (replicante o no replicante), 3. Ácido nucleico (RNA o DNA), 4. Basado en proteínas (Subnidad de proteínas o partículas parecidas al virus)-utilizan partes específicas del germen, como su proteína, que le permiten atacar a un organismo o utilizan una toxina fabricada a partir del germen que causa una enfermedad. Crean inmunidad a las partes del germen que causan una enfermedad en lugar de al germen en sí. Cada uno de estos mecanismos de obtener vacunas tiene un racional diferente, que puede parecer lógico, pero que no siempre podrá obtener resultados satisfactorios.

AstraZeneca y la Universidad de Oxford han anunciado un acuerdo para el desarrollo y la distribución global de la potencial vacuna, basada en un adenovirus recombinante. La colaboración tiene como objetivo poner a disposición de los pacientes la potencial vacuna conocida como ChAdOx1 nCoV-19, desarrollada por el Instituto Jenner y el Grupo de Vacunas de la Universidad de Oxford. Sobre la base de este acuerdo, AstraZeneca sería responsable del desarrollo de la vacuna, así como de su fabricación y distribución a nivel mundial. Esta vacuna utiliza un portador viral, el adenovirus debilitado (genera usualmente cuadros gripales), que lleva la proteína S (la espiga) del SARS-CoV-2. De esta forma se prepara al sistema inmunitario para atacar a la COVID-19 en caso que la persona se exponga al virus. La escogencia del adenovirus se ha hecho, dado que por medio de él, se puede tener una respuesta inmunológica fuerte, sin riesgo que se replique y genere infección por si mismo. Hasta la fecha se han hecho pruebas en más de 300 personas, con buena tolerancia, generando algo de fiebre y como es usual síntomas similares a los de una gripa corriente.

Por otro lado, el gobierno de Rusia ha generado la noticia que en el futuro cercano producirá grandes dosis de vacuna contra el coronavirus, esperando liberarla en septiembre, lo cual fue conocido en una rueda de prensa brindada por la viceministra Tatiana Gólikova. Hasta ahora, la han probado en 50 militares de ese país, quienes han sido voluntarios para el ensayo clínico, efectuado en el Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología Gamalei, que recibe el nombre de un famoso virólogo ruso. Este laboratorio funciona en asocio con el Ministerio de Defensa. La Universidad de Moscú, está trabajando a toda marcha para la elaboración de la vacuna. La forma de desarrollo de esta vacuna, está sobre la base de ADN de un adenovirus. Los datos preliminares les han mostrado buenos resultados.

China también está en la búsqueda de la vacuna, con la firma CanSino Biologics, teniendo un estudio preliminar en humanos, con la generación de respuesta inmune. La vacuna estimuló anticuerpos M y G (con pico a los 28 días), al lado de activación de linfocitos T (con pico de acción al día 14). No hubo efectos adversos serios en 108 personas evaluadas. La parte clave serán los resultados a los 6 meses de seguimiento.

Por otro lado los EE:.UU no se queda atrás y la empresa Johnson & Johnson probará en el mes de julio su vacuna en desarrollo en humanos, planeando incluir 1.045 adultos sanos entre 18 años y 55 años, así como con mayores de 65 años en varios países. Planeaban iniciar en septiembre de 2020, pero en la frenética carrera se van a adelantar dos meses. Su plan es generar 1.000 millones de dosis para el 2021, entrando en producción al finalizar octubre.

La cumbre mundial de vacunas se organizó de modo virtual, por parte del Reino Unido a inicios de junio. La reunión previa fue en Berlín en el año 2015 y desde ese momento se ha mantenido la visión de proveer vacunas a millones de personas alrededor del mundo. En estos momentos de pandemia el compromiso también se orienta a mitigar el efecto de esta situación, tratando de contar con vacunas seguras y eficaces contra la COVID-19, pero principalmente asequible para todos.

Más sin embargo, la misma OMS el 10 de junio emitió el concepto lapidario que había que ser realistas y que en estos seis meses del 2020, era improbable que se lograra tener una vacuna.

La rapidez con que esos estudios puedan determinar si las vacunas son seguras y efectivas, depende en parte de cuán ampliamente se esté propagando el coronavirus. Los estudios deberán inscribir a 20,000 personas o más para tener resultados confiables, con la mitad de ellos recibiendo la vacuna real y el resto recibiendo una inyección falsa. Entonces es cuestión de esperar para ver cuántos en cada grupo se infectan con el virus de la COVID-19.

En este momento no tenemos respuesta real para cuando estará la vacuna.

Agradecimiento por las fotografías a www.unsplash.com

Lecturas Recomendadas

  1. https://www.fundacionaquae.org/proceso-elaboracion-vacunas/
  2. https://www.minsalud.gov.co/Paginas/Como-se-desarrolla-una-vacuna.aspx
  3. https://www.astrazeneca.com/media-centre/articles/2020/astrazeneca-to-supply-europe-with-up-to-400-million-doses-of-oxford-universitys-potential-covid-19-vaccine.html
  4. https://www.compromisorse.com/rse/2020/05/04/astrazeneca-y-la-universidad-de-oxford-se-alian-para-encontrar-la-vacuna-contra-la-covid-19–
  5. https://www.laopinion.com.co/vida-y-salud/hay-esperanza-rusia-producira-en-septiembre-una-vacuna-contra-covid-19-197924#OP
  6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
  7. https://www.rtve.es/noticias/20200610/johnson-johnson-empezara-probar-vacuna-covid-19-humanos-julio/2016666.shtml
  8. https://www.who.int/es/news-room/detail/04-06-2020-who-welcomes-crucial-new-funding-for-vaccines
  9. https://www.lanacion.com.ar/salud/coronavirus-oms-confirma-vacuna-covid-19-no-estara-nid2377714
  10. https://www.bbc.com/mundo/noticias-52540166

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